识病寻源｜CGD

【导语】化脓性汗腺炎等疾病严重影响患者生活质量与社会功能，罕见病慢性肉芽肿病（CGD）更令患者终身面临致命感染威胁。纽约电视制片人米格尔·桑乔的家庭因儿子罹患CGD陷入崩溃，这个曾承载中产理想的家庭，在反复感染、基因突变与心理重压下几近破碎。从1954年科学家首次发现CGD致病机制，到2025年全球首例Prime编辑基因疗法临床试验成功，医学跨越七十年攻克这座免疫"杀菌机器"的修复难题，让患者从无菌室走向日常生活。桑乔家族的苦难与重生，恰是现代医学从感染防控迈向基因编辑时代的缩影。

·化脓性汗腺炎限制了患者工作和社交的能力，显著降低了患者的生活质量，并导致其收入下降、社会地位降低等等。许多患者同时具有抑郁和焦虑。一方面炎症可能导致心理疾病的进展，另一方面也有社会对皮肤病的污名化导致患者主动或被动的疏离。

2001年，三十多岁，事业初成的纽约电视新闻制片人米格尔桑乔（Miguel Sancho）和报纸记者费莉西亚（Felicia）在报道911事件中相知相识，他们都来自于中产家庭，有共同的热爱和趣味，情投意合，很快走到了一起。他们在纽约49街买下了一套公寓并组建了一个小家庭。在2008年和2012年他们先后孕育了两个孩子Lydia和Sebastian，准备将一个纽约经典爱情故事进阶为儿女双全的美式理想生活。然而，出乎桑乔的意料，儿女双全的生活没有想象中那么顺利。弟弟Sebastian出生数月，就频发高烧，常规退烧药物无效，且肛门附近反复出现浅红色的肿块。医生使用了大剂量抗生素甚至通过手术切除肿块来控制病情，然而Sebastian总会在一段时间后复发感染。就在反复就诊仍无法找到病因时，一位免疫学家给出了令桑乔震惊的诊断。

在询问病史、家庭环境之后，免疫学家做了严格的血液学检查。发现Sebastian体内一种主要对抗细菌和真菌的白细胞，中性粒细胞，不能正(zhèng)常(cháng)地(de)杀(shā)灭(miè)病(bìng)原(yuán)体(tǐ)。Sebastian的(de)中(zhōng)性(xìng)粒(lì)细(xì)胞(bāo)数(shù)量(liàng)足(zú)够(gòu)，也(yě)很(hěn)活(huó)跃(yuè)，但(dàn)在(zài)吞(tūn)噬(shì)病(bìng)原(yuán)体(tǐ)后(hòu)，病(bìng)原(yuán)体(tǐ)没(méi)有(yǒu)被(bèi)杀(shā)死(sǐ)。这(zhè)会(huì)导(dǎo)致(zhì)身(shēn)体(tǐ)产生更多的免疫积聚在感染部位，形成结节，这些结节被称作肉芽肿（granuloma）。这样的患者一生中会因为各类感染反复出现肉芽肿。免疫学家告诉桑乔，他的孩子得了一种罕见的免疫缺陷病，慢性肉芽肿（chronic granulomatous disease，CGD），发病率仅为25万分之一，而患者的平均预期寿命仅有30岁。

桑乔的家庭生活随着疾病的到来发生了深刻改变。为了(le)创(chuàng)造(zào)一(yī)个(gè)尽(jǐn)可(kě)能(néng)没(méi)有(yǒu)病(bìng)原(yuán)体(tǐ)的(de)环(huán)境(jìng)，他(tā)和(hé)家(jiā)人(rén)开(kāi)始(shǐ)严(yán)格(gé)消(xiāo)毒(dú)，尽(jǐn)量(liàng)减(jiǎn)少(shǎo)与(yǔ)有(yǒu)菌(jūn)环(huán)境(jìng)的(de)接(jiē)触(chù)，保(bǎo)持(chí)“社(shè)交(jiāo)距(jù)离(lí)”。经(jīng)基(jī)因(yīn)检(jiǎn)测(cè)后(hòu)发(fā)现(xiàn)，Sebastian的(de)X染(rǎn)色(sè)体(tǐ)上(shàng)有(yǒu)CYBB基(jī)因(yīn)的(de)突(tū)变(biàn)，从(cóng)而(ér)解(jiě)释了CGD的发生。他的妻子陷入了抑郁和愧疚，因为她觉得是她把有问题的X染色体传给了儿子。而桑乔的情绪也逐渐崩溃，开始酗酒、吸大麻麻痹自己。孩子的疾病侵蚀着父母的心理健康，桑乔负责的电视节目因此发生了严重播放事故。更严重的是，在愧疚、暴躁、抑郁等情绪的影响下，夫妻的感情纽带难以维系，婚姻濒临破裂。后来桑乔将这段经历写成了一本非虚构作品《你无法承受之重（More than you can handle）》，以记录家庭在遭受罕见遗传病中的艰难历程。

米格尔桑乔根据亲身经历创作的非虚构作品，2021年出版。     来源：https://www.amazon.com/More-Than-You-Can-Handle/dp/0593085914

一个重要的杀菌机器

1954年，在美国儿科学会的一次会议上，后来荣获拉斯克奖的著名免疫学家Robert Good等人首次报告了一组男性患儿，患有致命的反复感染。随后的几年里，医生们归纳特征，将其认定为一种疾病实体，称为“儿童致命(mìng)肉(ròu)芽(yá)肿(zhǒng)”，因(yīn)为(wèi)很(hěn)少(shǎo)有(yǒu)患(huàn)儿(ér)能(néng)活(huó)过(guò)十(shí)岁(suì) [1]。即(jí)使(shǐ)到(dào)上(shàng)世(shì)纪(jì)80年(nián)代(dài)，仍(réng)有(yǒu)半(bàn)数患儿在10岁前死亡 [2]。这是一种罕见的原发性免疫缺陷病，其特征是反复发生危及生命的细菌、真菌感染，并伴有(yǒu)组(zǔ)织(zhī)肉(ròu)芽(yá)肿(zhǒng)形(xíng)成(chéng)。1967年(nián)，Robert Good等(děng)科(kē)学(xué)家(jiā)们(men)发(fā)现(xiàn)，这(zhè)类(lèi)患(huàn)者(zhě)的(de)中(zhōng)性(xìng)粒(lì)细(xì)胞(bāo)与(yǔ)健(jiàn)康(kāng)人(rén)不(bù)同(tóng)，无(wú)法(fǎ)杀(shā)死(sǐ)细(xì)菌(jūn) [3]；患(huàn)者(zhě)的(de)白(bái)细(xì)胞(bāo)在(zài)接(jiē)触(chù)病(bìng)原(yuán)体(tǐ)时(shí)，也缺乏典型的氧耗量突然增加的“呼吸爆发”现象 [4] [5]。这一发现揭开了该病的病因学面纱。

Robert A. Good, M.D., Ph.D.，明尼苏达大学医学院教授，1970年拉斯克奖获得者，发现胸腺在免疫生物学中的关键作用，首次成功实施同种异体骨髓移植用于治疗严重免疫缺陷病。被称为现代免疫学的奠基人之一。  来源：https://laskerfoundation.org/

如今我们知道，这种疾病就是CGD，有不同的遗传模式，但都是由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶复合物出错导致的 [6]。NADPH氧化酶复合物由五个亚基及一个辅因子组合而成，主要表达在各类吞噬性白细胞上，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等。以中性粒细胞为代表，这(zhè)些(xiē)行(xíng)使(shǐ)吞(tūn)噬(shì)作(zuò)用(yòng)的(de)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)吞(tūn)入(rù)病原体后，可形成包裹病原体的囊泡。NADPH氧化酶复合物在这个囊泡上组装，随后通过消耗细胞质里的NADPH和囊泡内的氧气，催(cuī)化(huà)产(chǎn)生(shēng)大(dà)量(liàng)过(guò)氧(yǎng)化(huà)氢(qīng)等(děng)活(huó)性(xìng)氧(yǎng)，进(jìn)而(ér)转(zhuǎn)变(biàn)为(wèi)次氯酸等强效杀菌剂。这种依赖于氧气的杀菌作用是免疫细胞的一类重要杀菌方式，相当于在吞噬细胞内构造一个小环境围困病菌，然后释放强氧化剂杀灭它们。NADPH氧化酶复合物则是强氧化剂的制造机。

在吞噬囊泡上组装的NADPH氧化酶复合物。来源：[7]

这个机器的每个零件都对依氧杀菌过程至关重要。因此不同亚基的突变，不管是降低了活性氧的生产率还是导致机器完全失效，都可导致CGD。最常见的CGD是由编码一个关键亚基的CYBB基因突变所导致的。这个基因位于X染色体上，所以这类CGD属于X染色体隐性遗传病。若母亲的一条X染色体携带该致病突变，虽然自己有健康的表型，但可能将这一突变传给仅有一条X染色(sè)体(tǐ)的(de)儿(ér)子，并导致其显性发病。这类X连锁型CGD占所有CGD的三分之二，且患者大多数是男性。这个机器的其他亚基的基因位于常染色体上，因此这部分常染色体型CGD患者男女比例相同。

诊断CGD，需结合临床症状与实验室检测。实验室检测除了开展针对NADPH氧化酶复合物的(de)各个基因的检测之外，还需要对患者中性粒细胞开展测试，包括检测其活性氧产生、氧耗、NADPH氧化酶的各亚基表达情况、更进一步地还有中性粒细胞杀灭某些病原的能力等等。如果患者表现出残留的NADPH氧化酶活性，则预示着较轻的临床症状。残存的活性氧产生能力越高，患者的死亡率就越低。这些测试为提供遗传咨询、选择合适疗法、预测疾病进展奠定了基础 [7]。

无处躲避

CGD患者常常在婴儿期就开始持续感染，常遇到的细菌种类包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、诺卡氏菌等等。许多对免疫健全者通常无害的细菌，在CGD患者中却可能造成严重感染。例如分枝杆菌对CGD患者可构成威胁，这些患者在接种卡介苗（一种减毒牛分枝杆菌菌株）后，可能发展为严重的局部或全身性疾病。因此，CGD患者应接受常规儿童疫苗接种，但需排除卡介苗。有几种细菌几乎只有CGD患者才会感染，例如存在于温咸水中的弗朗西斯菌等，一旦发现应高度怀疑CGD。真菌感染对CGD患者也十分危险。很多真菌如烟曲霉菌等分布广泛，可以从草坪、树木、动物饲料中接触到，这些常见的霉菌或酵母菌一旦感染，可能会引起真菌性肺炎，出现弥漫性肺结节。

在CGD中，由于病原体无法被杀灭，促炎信号长期失调，炎症成为了持续的慢性状态，导致感染处免疫细胞聚集，形成一个个充满免疫细胞的肿块。肿块中存在着吞噬细胞、辅助性T细胞和B细胞之间复杂的相互作用，还可促进纤维化导致器官损伤，甚至挤占健康组织，导致继发疾病。这些肉芽肿根据感染部位不同，主要发生在肺部、胃肠道和泌尿生殖道。半数CGD患者同时患有炎症性肠病，其中结直肠区域受累最严(yán)重(zhòng)，因(yīn)此(cǐ)常(cháng)见(jiàn)患(huàn)儿(ér)肛(gāng)周(zhōu)肿(zhǒng)块(kuài)。CGD显(xiǎn)著(zhe)降(jiàng)低(dī)患(huàn)者(zhě)生(shēng)活(huó)质(zhì)量(liàng)。虽(suī)然(rán)患(huàn)者(zhě)终(zhōng)身(shēn)用(yòng)药(yào)，仍(réng)难(nán)以(yǐ)避(bì)免(miǎn)反(fǎn)复(fù)出(chū)现(xiàn)的(de)感(gǎn)染(rǎn)。由(yóu)于(yú)缺乏社交，成年患者普遍存在焦虑等症状，儿童也面临情绪困扰。患者的学习、工作也被严重妨碍，很多患者处于停学、失业状态。

从治疗到治愈

对于急性感染的治疗，因感染早期症状不清晰，需检查炎症指标（如血沉率和C反应蛋白等），配合影像学检查和微生物学诊断。有时也需要做组织活检。治疗时需要使用抗生素和抗真菌药物，如伏立康唑等。但患者感染风险终生存在，不能只依赖感染后的治疗，而需要进行预防。除了创造无菌环境外，还需终身使用预防性抗生素和抗真菌疗法，如联用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP/SMX，一(yī)种抗生素复合制剂）和伊曲康唑（广谱抗真菌药） [8]。CGD的大部分治疗旨在控制感染及炎症并发症，目前已经形成相对规范的药物方案。特定情况下，也可合并使用干扰素或激素治疗。有时，需要使用手术引流或者手术切除受感染部位的脓肿，才能帮助患者恢复。但总体而言，这些疗法还是“治标”的方案，疾病的本质--杀菌功能缺陷--仍未改变。

治愈CGD是科学家和医生们的终极目标，目前临床上可用的治愈方法是造血干细胞移植，用新的造血干细胞置换当前全身血液细胞，特别是无法正常工作的中性粒细胞。由于CGD患儿一般比较年幼，骨髓移植后的生存率较高。然而临床上骨髓移植面临两大难题，一是特定风险，如移植前要对患者骨髓预处理，抑制患者的免疫系统；而移植后可能会出现移植物抗宿主病，即移植物构成的免疫系统错误地攻击患者的组织器官。这种情况下需要免疫抑制药物来减缓攻击。另一个问题是供体不足，由于造血干细胞移植需要HLA配型相合，即使是亲兄弟姐妹也不一定能够达标。所以患者常常难以找到合适的供体。于是，针对CGD患者的基因治疗就提上了日程。

CGD的基因治疗有三种策略。第一，基于慢病毒载体，分离出患者自体造血干细胞后利用病毒将正常基因导入，令其表达。在一项对X连锁型CGD的临床试验中，治疗后患者的中性粒细胞具有稳定的载体拷贝数，12个月随访时，9名患者中有6名有16%-46%的氧化酶阳性中性粒细胞。基于这一积极结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年1月授予该基因治疗OTL-102罕见病药物认定，用于治(zhì)疗(liáo)X连(lián)锁(suǒ)型(xíng)CGD。但(dàn)这(zhè)种(zhǒng)将(jiāng)一(yī)份(fèn)额(é)外(wài)的(de)基(jī)因(yīn)整(zhěng)合(hé)进(jìn)入(rù)细(xì)胞(bāo)的(de)基(jī)因(yīn)治(zhì)疗(liáo)仍(réng)有(yǒu)不(bù)可(kě)避(bì)免(miǎn)的(de)插(chā)入(rù)致(zhì)突(tū)变(biàn)风(fēng)险(xiǎn)。

第(dì)二(èr)种(zhǒng)方(fāng)法(fǎ)是(shì)利(lì)用(yòng)斩(zhǎn)获(huò)诺(nuò)奖(jiǎng)的(de)CRISPR-Cas9技(jì)术(shù)，对(duì)基(jī)因(yīn)上(shàng)出(chū)问(wèn)题(tí)的(de)位(wèi)点(diǎn)开(kāi)展(zhǎn)基(jī)因(yīn)编(biān)辑(ji)。该(gāi)系(xì)统(tǒng)通(tōng)过(guò)引(yǐn)导(dǎo)RNA的(de)定(dìng)向(xiàng)作(zuò)用(yòng)，使(shǐ)CRISPR/Cas9核(hé)酸(suān)酶(méi)能(néng)够(gòu)在(zài)目(mù)标(biāo)位(wèi)点(diǎn)诱(yòu)导(dǎo)DNA双(shuāng)链(liàn)断(duàn)裂(liè)，从(cóng)而(ér)引(yǐn)入(rù)修(xiū)复(fù)。该(gāi)方(fāng)法(fǎ)的(de)主要(yào)风(fēng)险(xiǎn)在(zài)于(yú)CRISPR具(jù)有(yǒu)一(yī)定几率脱靶，同时基因编辑效率尚不足以达到有效治疗的水平。

第三种方法是一类新兴的、致力于减少基因组错误的基因编辑方式，prime编辑。该技术由获得2025年科学突破奖的哈佛大学教授David Liu（刘如谦）实验室在2019年基于CRISPR-Cas9技术开发。相比于传统的CRISPR-Cas9技术，prime编辑有特殊优势，即它不需要在目标DNA上做双链切割。科学家们改造了Cas9，这种Cas9只切割其中一条互补DNA链，从而打开一个可以插入新序列的空缺，进而在引导RNA的帮助下合成新链，实现“以新换旧”。这个策略导致脱靶几率大大降低，增加了安全性。在麻省理工学院Robert Langer教授等著名科学家的共同努力下，新版本的prime编辑器经过不断修正，大大增加了基因编辑的精准性 [9]。

Prime editing的工作原理。来源：https://blog.addgene.org/prime-editing-crisp-cas-reverse-transcriptase

2024年4月29日，生物技术公司Prime Medicine宣布（https://primemedicine.com/），其用于治疗CGD的新药临床试验申请已获美国FDA批准。该疗法PM359通过体外prime编辑患者自身的造血干细胞，纠正关键基因的一个常见突变。2025年5月19日，《自然》杂志报道了令人振奋的初步结果，一位18岁的CGD青年患者接受了prime编辑疗法 [10]。在治疗后第15天，58%的中性粒细胞通过功能测试；到第30天，这一比例达到66%——远高于临床获益阈值（约20%）。在治疗一个月后，尚未报告与PM359相关的严重不良事件。这是prime编辑技术首次应用于患者治疗。目前公司已有计划在多种遗传病上推进这一疗法。也许在不远的未来，CGD患者将不再受制于抗感染治疗及艰辛的骨髓移植程序，可以迅速恢复免疫力并回到生活轨道。

回到桑乔的故事，在咨询美国多家医疗机构后，Sebastian在杜克大学儿科血液和骨髓移植项目中注册，并幸运地找到了配型合适的供体。2016年，在经历了令人揪心的的移植程序后，小Sebastian已经重建了免疫系统，获得了有功能的中性粒细胞。随着疾病的治愈，家庭也被治愈，桑乔现在是一个成功的电视制作人，而母亲费利西亚成立了美国CGD协会（https://cgdaa.org/），专为CGD患者和携带者提供服务。

Sebastian与母亲、姐姐和父亲的合影。来源：https://primaryimmune.org/resources/news-articles/book-chronicles-struggle-cgd-diagnosis

从上世纪五十年代"致命肉芽肿"的绝望诊断，到今天最新的基因编辑技术带来的治愈(yù)曙(shǔ)光(guāng)，CGD的(de)治(zhì)疗(liáo)历(lì)程(chéng)跨(kuà)越(yuè)了(le)基(jī)础(chǔ)医(yī)学(xué)、遗(yí)传(chuán)学(xué)、免(miǎn)疫(yì)学(xué)、传染病学、移植和基因治疗等多个领域，见证了现代医学的进步。当代的CGD治疗始于严格的感染防控，历经造血干细胞移植，正迈向基因编辑的创新时代：通过精准修复错位的遗传指令，重建免疫细胞里能力非凡的“杀菌机器”。让曾经的"不治之症"逐步变为可控、可治、乃至可治愈的疾病。每一次技术迭代，带来的是更稳定的免疫重建，更少的住院，更多离开无菌环境回归日常生活的机会。而医学的意义，也就在免疫缺陷患者重返日常的脚步里。

（作者杨云龙，系复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系教授、系主任，在中国细胞生物学会医学细胞生物学分会、中国优生科学协会基因诊断与精准医学分会兼职。作者孙维泽，系复旦大学华山医学院临床五年制本科生。疾病不断地改变着每个人的人生轨迹。但除了医生与医学研究者，人们很少有机会了解各式各样的疾病。“识病寻源”专栏将以一文一病的形式，介绍对疾病的认识进程，疾病的病因及其治疗。跟随医学科(kē)学(xué)的(de)进(jìn)步(bù)，理(lǐ)解(jiě)现(xiàn)代(dài)医(yī)学(xué)。）

参(cān)考(kǎo)文献(xiàn)

1.    Berendes, H., R.A. Bridges, and R.A. Good, A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med, 1957. 40(5): p. 309-12.

2.    Mouy, R., et al., Incidence, severity, and prevention of infections in chronic granulomatous disease. J Pediatr, 1989. 114(4 Pt 1): p. 555-60.

3.    Quie, P.G., et al., In vitro bactericidal capacity of human polymorphonuclear leukocytes: diminished activity in chronic granulomatous disease of childhood. J Clin Invest, 1967. 46(4): p. 668-79.

4.    Baehner, R.L. and D.G. Nathan, Leukocyte oxidase: defective activity in chronic granulomatous disease. Science, 1967. 155(3764): p. 835-6.

5.    Holmes, B., A.R. Page, and R.A. Good, Studies of the metabolic activity of leukocytes from patients with a genetic abnormality of phagocytic function. J Clin Invest, 1967. 46(9): p. 1422-32.

6.    Yu, H.H., Y.H. Yang, and B.L. Chiang, Chronic Granulomatous Disease: a Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol, 2021. 61(2): p. 101-113.

7.    Roos, D., Chronic Granulomatous Disease. Methods Mol Biol, 2019. 1982: p. 531-542.

8.    Zerbe, C.S. and S.M. Holland, Functional neutrophil disorders: Chronic granulomatous disease and beyond. Immunol Rev, 2024. 322(1): p. 71-80.

9.    Chauhan, V.P., P.A. Sharp, and R. Langer, Engineered prime editors with minimal genomic errors. Nature, 2025.

10.    Ledford, H., World first: ultra-powerful CRISPR treatment trialled in a person. Nature, 2025. 641(8065): p. 1083.